核磁共振

核磁共振有何用途?

核磁共振有何用途?當初又是誰最先去研究的呢?
核磁共振學的通才──1991年諾貝爾化學獎得主--------------------------------------------------------------------------------去年十月十七日在瑞士蘇黎世往日內瓦的火車上翻看報紙

得知哈佛同事柯雷（E. J. Corey）獨享1990年諾貝爾化學獎的消息

興奮無比

下了火車便立刻送了一個賀電給他。

那天正好是參觀完在蘇黎世瑞士聯邦技術學院（ETHZürich）（註一）的李察．恩斯特（Richard R. Ernst）實驗室的第二天。

還記得我和恩斯特在猜測誰會拿到當年的諾貝爾化學獎。

我說柯雷已經等了非常多年

不知是不是因為他是黎巴嫩裔而被忽略

實在也該給他了；1982年諾貝爾生理醫學獎給了分離及合成攝護腺素的三位生物醫學家：柏格斯壯（S. Bergstrom）、山妙遜（B.I. Samuelsson）及范恩（J. R. Vane）

竟然沒把在這方面也貢獻非凡

不亞於此三位的柯雷考慮進去

極為不公平

當時我還很氣憤地從康乃爾打電話給柯雷

替他抱不平。

我也對恩斯特說：「你也快輪到了。

」今年元月以色列把被譽稱為諾貝爾第二的沃夫化學獎（註二）頒給了恩斯特和派恩（A. Pine）。

我得知後給恩斯特拍了個賀電

但表示他應不只得沃夫獎

應得諾貝爾獎才對

總覺得有些可惜

因為有許多該拿諾貝爾獎的科學家拿了沃夫獎後

便不被瑞典皇家科學院考慮了。

今年十月十六日《哈佛大學日報》的編輯

打電話給我說剛聽到消息

今年諾貝爾化學獎頒給恩斯特一個人

要征求我的意見

我聽了驚喜萬分

到底他還是得到應得的最高榮譽了。

開拓核磁共振更寬廣的世界恩斯特出生在蘇黎世北郊溫特突的一個保守家庭

從小到大都在當地接受正規的教育。

1956年在蘇黎世瑞士聯邦技術學院拿到化學文憑後

繼續在母校攻讀物理化學

於1962年取得科學博士的頭銜。

他留校研究一年之後

當時正極力發展核磁共振光譜儀（註三）的Varian公司

即聘他為科學研究員

幫忙設計改進各方面的技術。

當時核磁共振光譜儀

已為全世界物理及化學研究者不可或缺的實驗儀器。

Varian公司不但壟斷了全世界此光譜儀的生產及市場

更網羅了世界各地的年輕專家為其儀器的研究發展而效力。

除年僅三十歲的恩斯特外

還有從英國來的弗里曼（R. Freeman）及美國的舒勒瑞（J.Schoolery）和強森（L. Johnson）等

個個幹勁十足

力求表現。

幾年間將核磁共振學推展出更寬廣的世界。

恩斯特與弗里曼的貢獻尤其顯著。

自從1945年底

哈佛的頗色爾（Purcell）和史丹福的布樂和（Bloch）分別在各自的實驗室

成功地量出核磁共振信號以來

各國物理學家、化學家群起努力

在短短十幾年間

幾乎把所有重要的理論基礎和實驗方法都奠定了下來。

由於核磁共振光譜可以顯示分子化合物樣品中相同原子（如氫原子）所處的不同環境及數量

對於分析化合物的組成和分子的排列與構造甚至於立體結構

有迎刃而解的功效

比起稍早發明的其他可見光、紅外線、紫外線光譜學強多了。

化學家真樂得有如甘霖天降

而頗色爾與布樂和也因此偉大的貢獻共享1952年的諾貝爾物理獎。

但是核磁共振儀儘管有用

卻有它先天的不足。

首先

此光譜儀的靈敏度不高。

氫核子算是最靈敏的了

但要得到足夠清晰的光譜需要相當多的化合物才行（約20毫克或2％濃度以上）。

許多分離出來的或合成而得的化合物

因量少而無法分析。

第二點

核磁共振儀的解析度（亦即分開鄰近光譜線的功能）與所用磁鐵的磁場大小成正比。

早期使用的磁鐵磁場不大

約為地球表面地磁的2～3萬倍（註四）

氫核光譜線往往擠成一塊難以辨認。

當然有人想到測其他光譜線分得較散的核子光譜如碳-13(13C)。

但一來13C的核磁共振靈敏度只有氫核的1～2％

再來13C的自然含量只有所有碳的1％

累積起來其靈敏度就太低了。

以上這先天不足的兩點

始終圍繞在核磁共振學專家的腦子裡。

專家總是絞盡腦汁想辦法改進。

關於解析度的問題

最直接的解決辦法便是製造磁場更高的磁鐵。

在1960年代中、後期

Varian公司就已經試用合金超導材料製成的磁鐵

磁場強度為地磁的10萬或14萬倍。

唯因磁場的穩定性不夠

而且裝液態氦和液態氮的保溫容器設計不佳

整個儀器保養困難而未被普遍採用。

直到1970年代後期

超導材料（註五）及保溫容器的改進

高磁場的超導磁鐵才開始普遍使用在核磁共振儀上。

另外

一種增加光譜解析度的方法

是在溶液中加入一種使光譜線位移增大的鑭系元素複合物（註六）。

應用傅立葉轉換提高解析能力如何增加靈敏度可是件大費周章的事。

儘管在接收器電子零件上的改進及感應共振信號的探頭（probe）上細心設計

也只充其量把靈敏度提高個一倍。

當然使用更高的磁場和更高頻率的電磁波

也可得到更高的靈敏度

但磁場的增高到底也有個限度。

1965年

也就是恩斯特加入Varian公司的第三年

他首先成功地應用數學上的傅立葉轉換（Fourier transform）革新測量核磁共振光譜的方法

使靈敏度增加了10～100倍之多。

傅立葉轉換乃法國數學家傅立葉在十九世紀初導出的理論

謂兩種不同變數的函數

可用一系列的三角函數來互相轉換而保有原來函數所帶的特性。

天文學家很早就應用此理論

在處理宇宙中星球傳回來的無線電訊號。

時間的函數和頻率的函數就是個例子。

因此

假如某物理特性可以用時間的函數表示並測得

就不需測其頻率的函數了。

核磁共振光譜是一種頻率的函數

亦即許多光譜線坐落在不同的頻率坐標點上。

老的測量法是用頻率掃描（或磁場掃描）方式。

要掃過一定寬度的光譜需時甚久（約數分鐘或更長）

掃太快了光譜就會變形（註七）。

另一方面核磁共振信號本身也是一種時間的函數。

其實老早就有專家用短而強的電磁脈波（radio frequency pulse）

一次激發所有同種的原子核

使其吸收能量產生共振信號。

此信號是隨時間衰退的一個時間函數

稱為自由感應衰退（free induction decay）

它是所有同種核子產生的信號之合。

因原子核很快的在幾秒鐘之間

就可把吸收的能量放掉回到原來的平衡狀態

這種自由感應衰退信號在數秒之內即消失

故測量的時間就只需幾秒

比起測光譜的幾分鐘省時多了。

更進一步的

還可以把信號儲存在電腦中

再不斷重複脈波實驗

把一個個信號加起來增加信號的強度

最後再用電腦做傅立葉轉換得到清晰的光譜（見圖一）。

此種測量法恩斯特稱之為傅立葉核磁共振（FTNMR

註八）。

恩斯特的發明立即轟動全球

在其後短短數年之間

傅立葉核磁共振儀成了各個大學及研究機構爭相購買的貴重儀器。

除了氫、氟外

其他較不靈敏的碳-13、氮-15、矽-29及硼-11等的核磁共振信號

都普遍地運用於測量分子構造的研究上。

這種革命性的創造奠定了恩斯特在科學界

尤其是化學界的地位。

第二次革命性的創舉1968年恩斯特離開Varian公司

回到自己的母校ETH擔任講師

更加積極研究發展傅立葉核磁共振的理論和實驗。

八年之間由講師、助理教授、副教授而升為正教授

研究室的學生及專家也愈來愈多。

恩斯特的研究最大的特點是不做填充式的研究。

一旦把新的理論及方法架出穩固的結構後

便另找新的題目。

對於各方面的實際應用以及方法上的修飾

就讓給別人去做。

由於核磁共振的應用愈來愈廣

化學家及生物化學家對它的靈敏度和解析度的要求

也是得寸進尺

永不滿足。

恩斯特也和世界各地其他專家一樣在不斷地尋求改進。

1971年

法國物理化學家金尼爾（J. Jeener）在一次會議上

提出了用二個坐標顯示核磁共振光譜（即所謂的二維核磁共振）的可行性。

此種說法激起了恩斯特的靈感

於1975年再次以實驗結果

首先發表了二維核磁共振光譜

並且闡釋了該技術的種種原理及益處

諸如簡化複雜光譜增加解析度

分開顯示核子間的作用以及顯示核子間的物理及化學關係（如核間距離及化學互換反應）等（見圖二）。

隨後幾年

他不斷的推出各種應用的藍圖

並推展到三維及多維核磁共振。

這可說是他第二次革命性的創舉

使得化學界對他的敬仰更高一層。

他更教導了無數的學生學徒

賣力地研究能產生各種有用的多維光譜的脈波串

並廣泛應用在解析複雜的高分子（如蛋白質、核酸等）之分子結構上。

這些技術的發展對生物化學、分子生物學的研究

甚至於生命科學、藥物的研究製造

都有非凡的貢獻。

另外

由於對多維光譜的熟練

恩斯特更提出了許多改進核磁共振照相的技術（註九）。

現在各個醫院漸漸採用的磁共振照相

有許多都利用恩斯特提出的原理和方法

增快照相及顯相的速度。

恩斯特對量子物理有極深入的了解。

核磁共振的原理需要深奧的量子力學來闡釋。

他也精通電磁學和電子學

這也是要深研核磁共振必須具備的基本條件。

他可以說是磁共振學的通才

對核磁共振及電子順磁共振（electron spin resonance）都有廣泛而深入的研究和心得

而且是永遠走在別人的前頭。

要找另一位像他一樣好的磁共振學專家的確很難。

這也是今年由他獨得諾貝爾化學獎的原因之一。

平凡的一面筆者自從在台大林渭川教授的指導下做學士論文起

便一直未離開過核磁共振學的研究

也因此而與恩斯特結識。

1988年

經我再三的向系裡推薦

請到恩斯特來哈佛化學系做三個月短期的講學

期間就近相處

更加熟識。

1990年我幫忙組織一個國際性的蛋白質分子構造學的會議

也特別邀請他去主講。

因開會地點在媲美瑞士仙境的加拿大哨音山莊（Whistler Village）

他還帶了全家去半度假似地參加會議。

去年十月我因公前往歐洲考察

也拜訪了他們

在他家做客。

恩斯特夫婦可說是典型的瑞士人

兩人都是土生土長的溫特突人。

瑞士人相當保守

仍保有大男人主義的習俗。

恩斯特太太是位標準的賢妻良母

不會開車

總是待在家裡。

她和我們談家庭

談子女

可謂無話不說。

恩斯特本人較為沈默寡言

但常喜歡說笑話

平時總是溫文有禮

面帶笑容

但教訓起子女時也很威嚴。

他們有兩女一子

兒子最小

仍在高中念書。

筆者發覺研究核磁共振的專家有不少對音樂特別喜好。

恩斯特也不例外

他會拉大提琴

近年來沒時間拉

還想把它送給我。

他還有一個難得的嗜好

喜歡收藏和佛教有關的古畫和古物。

他家裡連臥房在內每扇牆都掛滿了從世界各地搜購來的古畫

有佛教、喇嘛教中各種各類的人物畫

算起來不下百幅之多。

這個收藏恐怕也是世界第一了。

的確

年前巴黎博物館還花重金向他租借了許多畫去展覽。

他對自己收藏的古畫古物也都有深入的研究

並且還計畫早點退休

全心去寫有關佛教方面的書。

他也喜歡做些木工

自己釘了不少精製的畫框

看起來和高級木匠做的成品不相上下。

有為者亦若是科學的進步一日千里

知識的累積是推動人類文明的主力。

雖然各行各業都有所謂的大師

但這些人並不是只靠自己就能成功的

往往是利用許多前人努力的成果加以發揚光大

而且還得依靠同輩的支援。

恩斯特的成就也是一個例子（註十）。

諾貝爾獎每年只有幾個

而各行各業的大師卻難以數盡。

正如許多諾貝爾獎得主常說的：「我很高興得到這種肯定

但我知道有資格領此獎的人總是比領到的人多得很多。

」偉大的科學家所表現的研究精神與方法

是絕對值得後進學者學習效法

但並不是要一味地去崇拜。

每個人對人類社會的貢獻有大有小

有時候也很難區分孰重孰輕。

重要的是要盡力而為。

所謂「舜何人也

予何人也

有為者亦若是。

」筆者介紹恩斯特先生的用意也是在此。

註一：ETH全名為Edidgenössiche Technische Hochschule

英譯為Swiss Federal Institute of Technology.註二：沃夫獎（Wolf Prize）是以色列國家科學院為紀念以色列化學家沃夫（R. Wolf）於1976年設立的。

每年挑選全世界最傑出的六位專家

分別在農業、物理、化學、醫學、數學和藝術方面有重大貢獻的頒給美金十萬元的獎。

得到此獎的學者專家其成就的確不亞於同行的諾貝爾獎得主

但許多人因得了此獎便拿不到諾貝爾獎

當然也有例外

像哈佛的柯雷和本文介紹的恩斯特便是。

註三：核磁共振光譜儀原名為nuclear magnetic resonance spectrometer

或簡稱為NMR。

註四：磁場強度的單位通常用高斯（Gauss）表示。

地磁強度在地球表面約為半個高斯。

高磁場也常用特斯拉（Tesla）表示

1 Tesla＝10

000Gauss。

註五：現常用的超導材料仍為合金

如NbTi、 NbSn等

仍需浸在液態氦中才能產生超導現象。

近年發現的高溫超導體

因材料本身的強韌度以及製造線圈技術上的困難

至今仍無法應用在核磁共振所需的磁鐵上。

註六：鑭系元素複合物（lanthanide complex）會接在許多化合物上

影響分子上許多原子周圍的電子分布。

核磁共振光譜線的位置

直接受原子核四周的電子密度影響。

把電子密度差異增大

則核磁共振光譜線可分得更開。

註七：此種變形現已可以用傅立葉轉換處理法去除。

註八：恩斯特並不是最早知道這種傅立葉核磁共振的可行性

早在1957年

美國的I. J. Lowe和R. E. Norberg

就已證明核磁共振光譜和自由感應衰退信號之間

有傅立葉轉換的關係。

註九：核磁共振照相術（nuclear magnetic resonance imaging）

是1972年美國的老特伯（Lauterbur）首先試驗成功的。

起初照相及顯相的方法粗略費時

後來借用二維及多維核磁共振的技術增快了許多。

此照相術比起X光照相好很多

最主要的是不傷害人體細胞而且不會被骨頭擋住。

因為怕一般人談「核」色變

現已改名為磁共振照相（magnetic resonance imaging

簡稱MRI）。

註十：核磁共振若不是拜電腦科學家及材料科學家之賜

發展出更快更準的電腦和更優良的超導體

恐怕不會有今天的景象。

做學問也必須眼觀四處

耳聽八方

切忌鴕鳥式的埋頭苦幹。

黃紹光任職於美國哈佛大學核磁共振實驗室 參考資料 http://lib.swsh.tpc.edu.tw/science/content/1991/00120264/0013.htm#開拓核磁共振更寬廣的世界

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核磁共振
參考:http://tw.knowledge.yahoo.com/question/question?qid=1105060106662如有不適當的文章於本部落格，請留言給我，將移除本文。謝謝！